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effets de classe rapportés avec l'acétylcholinestérase-inhibiteur des médicaments contre la démence comprennent des convulsions / crises (voir rubrique 4.4) Signalement des effets indésirables soupçonnés de déclaration des effets indésirables soupçonnés après autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme (Site Web: www. mhra. gov. uk/yellowcard). Signes et symptômes de surdosage important de galantamine sont prévus pour être semblables à ceux de surdosage d'autres cholinomimétiques. Ces effets comprennent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique, et la jonction neuro-musculaire. En plus de la faiblesse musculaire ou fasciculations, certains ou tous les signes d'une crise cholinergique peut se développer: des nausées, des vomissements, gastro-intestinale crampes, salivation, larmoiement, miction, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et des convulsions. L'augmentation de la faiblesse musculaire avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme, peut conduire à un compromis vital des voies respiratoires. Il y a eu des rapports post-commerTadalafilation de torsades de pointes. allongement du QT, bradycardie tachycardie ventriculaire et une brève perte de conscience en association avec des surdoses par inadvertance de la galantamine. Dans un cas où la dose a été connu, de huit comprimés de 4 mg (32 mg au total) ont été ingérées en une seule journée. Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements, nausées et sécheresse de la bouche, des vomissements et des douleurs thoraciques substernal) et l'un des 40 mg (vomissements) ont donné lieu à de brèves hospitalisations pour observation avec récupération complète. Un patient, qui a été prescrit 24 mg / jour et avait une histoire d'hallucinations au cours des deux années précédentes, à tort, a reçu 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations nécessitant une hospitalisation. Un autre patient, qui a été prescrit 16 mg / jour de solution orale, ingéré par inadvertance de 160 mg (40 ml) et de la transpiration expérimenté, vomissements, bradycardie, et la quasi-syncope une heure plus tard, ce qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu dans les 24 heures. Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de soutien doivent être utilisés. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l'atropine peut être utilisé comme antidote général pour les cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg par voie intraveineuse. Il est recommandé, avec des doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. Parce que les stratégies pour la gestion de surdosage sont en constante évolution, il est conseillé de contacter un centre anti-poison pour déterminer les dernières recommandations pour la gestion d'une overdose. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: médicaments anti-démence Code ATC: N06DA04 Mécanisme d'action galantamine, un alcaloïde tertiaire est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. En outre, la galantamine renforce l'action intrinsèque de l'acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, probablement par liaison à un site allostérique du récepteur. En conséquence, une activité accrue du système cholinergique associée à une amélioration de la fonction cognitive peut être obtenue chez des patients atteints de démence de type Alzheimer. REMINYL XL a été développé à l'origine sous la forme de comprimés à libération immédiate pour l'administration deux fois par jour. Les doses de galantamine efficaces dans ces essais cliniques contrôlés par placebo d'une durée de 5 à 6 mois était de 16, 24 et 32 ​​mg / jour. Parmi ces doses 16 et 24 mg / jour ont été déterminées pour avoir la meilleure relation bénéfice / risque et sont les doses d'entretien recommandées. L'efficacité de la galantamine a été démontré en utilisant des mesures de résultats qui évaluent les trois principaux complexes de symptômes de la maladie et à l'échelle mondiale: l'ADAS-Cog / 11 (une mesure basée sur la performance de la cognition), DAD et ADCS-ADL-inventaire (mesures de Activités de base et instrumentales de la vie quotidienne), l'inventaire neuropsychiatrique (une échelle qui mesure les troubles du comportement) et la CIBIC-plus (une évaluation globale par un médecin indépendant sur la base d'un entretien clinique avec le patient et le soignant). Analyse Responder Composite Basé sur au moins 4 points d'amélioration dans ADAS-cog / 11 par rapport au départ et CIBIC-plus Inchangé Amélioration (1-4) et DAD / ADL Score Inchangé améliorée. Voir le tableau ci-dessous. Au moins 4 points d'amélioration par rapport au départ ADAS-cog / 11 et comprimés à libération immédiate de démence vasculaire ou la maladie d'Alzheimer avec maladie cérébrovasculaire Les résultats d'un essai contrôlé par placebo en double aveugle de 26 semaines, dans laquelle les patients atteints de démence vasculaire et les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et la maladie cérébrovasculaire concomitante () ont été inclus, indiquent que l'effet symptomatique de la galantamine est maintenue chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et la maladie cérébrovasculaire concomitante (voir rubrique 4.4). Dans une analyse post-hoc sous-groupe, aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans le sous-groupe de patients atteints de démence vasculaire seul. Dans un deuxième essai contrôlé par placebo de 26 semaines chez les patients atteints de démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique du traitement de la galantamine a été démontrée. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques La galantamine est un composé alkalinic avec une constante d'ionisation (pKa 8,2). Il est légèrement plus lipophile et possède un coefficient de partage (log P) entre une solution de n-octanol / tampon (pH 12) de 1,09. La solubilité dans l'eau (pH 6) est de 31 mg / ml. Galantamine a trois centres chiraux. Le S, R, S-forme est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement CYP2D6 et CYP3A4. Certains de ces métabolites formés lors de la dégradation de la galantamine se sont révélés être actifs in vitro mais ne sont pas d'importance in vivo. La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 5.4. Reminyl XL capsules à libération prolongée sont bioéquivalent aux comprimés à libération immédiate deux fois par jour par rapport à 24h ASC et C min. La valeur C max est atteinte après 4,4 heures et environ 24 inférieur à celui de la tablette. La nourriture n'a aucun effet significatif sur l'ASC des capsules à libération prolongée. C max a augmenté d'environ 12 et T max a augmenté d'environ 30 minutes lorsque la capsule a été donné après la nourriture. Toutefois, ces changements ne sont pas susceptibles d'être cliniquement significative. Le volume moyen de distribution est la liaison 175 protéines L. plasmatiques est faible, 18. Jusqu'à 75 de galantamine dosé est éliminé par métabolisme. Les études in vitro indiquent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de O-desmethylgalantamine et CYP3A4 est impliqué dans la formation de N-oxyde de galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne différaient pas entre les pauvres et les métaboliseurs CYP2D6. Dans le plasma de métaboliseurs lents et, la galantamine inchangée et son glucuronide représentent la majeure partie de la radioactivité de l'échantillon. Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desmethylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine) ont pu être détectées dans leur forme non conjuguée dans le plasma de métaboliseurs lents et après une seule dose. Norgalantamine était détectable dans le plasma de patients après administration de doses multiples, mais ne représente pas plus de 10 des niveaux de galantamine. Des études in vitro ont indiqué que le potentiel d'inhibition de la galantamine par rapport aux principales formes de cytochromes P450 humain est très faible. concentration plasmatique galantamine diminue bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale autour de 8-10 heures chez des sujets sains. clairance orale typique dans la population cible est d'environ 200 ml / min avec une variabilité interindividuelle de 30 comme provenant de l'analyse de la population de comprimés à libération immédiate. Sept jours après une dose orale unique de 4 mg 3 H-galantamine, 90-97 de la radioactivité est récupérée dans l'urine et 02.02 à 06.03 dans les fèces. Après la perfusion intraveineuse et l'administration par voie orale, 18-22 de la dose a été excrétée comme galantamine inchangée dans les urines dans les 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 22,0 ml / min, ce qui représente 20-25 de la clairance plasmatique totale. pharmacocinétique galantamine de Reminyl XL capsules à libération prolongée sont proportionnelles à la dose dans l'intervalle de doses étudié de 8 mg à 24 mg une fois par jour dans les groupes d'âge âgées et les jeunes. Caractéristiques des patients atteints de la maladie d'Alzheimer Les données des essais cliniques chez les patients indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont 30 à 40 plus élevée que chez les sujets jeunes en bonne santé principalement en raison de l'âge avancé et la fonction rénale réduite. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance chez les sujets féminins est 20 inférieure par rapport aux hommes. La clairance de la galantamine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 est environ 25 inférieure à celle de métaboliseurs, mais pas bimodalité dans la population est observée. Par conséquent, l'état métabolique du patient ne soit pas considérée comme cliniquement pertinente dans la population globale. L'élimination de la galantamine diminue avec clairance de la créatinine comme observé dans une étude avec des sujets atteints d'insuffisance rénale. Par rapport aux patients Alzheimer, pic et les concentrations plasmatiques minimales ne sont pas augmentés chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 9 ml / min. Par conséquent, on ne prévoit aucune augmentation des effets indésirables et aucun ajustement de la posologie sont nécessaires (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique de la galantamine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) étaient comparables à ceux des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l'ASC et la demi-vie de la galantamine ont été augmentés d'environ 30 (voir rubrique 4.2). Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d'efficacité (changement à-dire dans ADAS-Cog / 11 et CIBIC-plus au mois 6) ont été observées dans la grande phase III des essais avec une dose-traitement de 12 et 16 mg deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques chez les patients souffrant syncopes se situent dans la même plage que dans les autres patients à la même dose. L'apparition de nausées est montré en corrélation avec un pic de concentrations plasmatiques plus élevées (voir rubrique 4.5). 5.3 Données de sécurité précliniques Les données non-cliniques suggèrent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré un léger retard dans le développement chez le rat et le lapin, à des doses qui sont en dessous du seuil de toxicité chez les femelles enceintes. 6. PHARMACEUTIQUES