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Une leçon apprise: la montée et la chute du Lariam et Halfan INTRODUCTION Lariam (nom pharmacologique méfloquine) est un médicament antipaludique découvert par l'armée américaine, peu après la guerre du Vietnam, et ensuite commerTadalafilés dans le monde entier par F. Hoffmann-La Roche. Les essais de la méfloquine première signalés étaient des prisonniers, et ont été réalisées au Centre correctionnel Joliet, Illinois, en 1975, et à la Maison du Maryland de correction en 1976. 1. 2 Halfan (nom pharmacologique de l'halofantrine) est un médicament antipaludique chimiquement lié à méfloquine et la quinine. Comme Lariam, Halfan a émergé de l'énorme programme de découverte de médicaments antipaludiques post-Vietnam US Armys. 3 Halfan a été décrite pour la première dans la littérature en Novembre 1982. 4 Au cours des années 1980 et 1990, Halfan a été commerTadalafilé par Smith Kline Beecham. Il ne fait aucun doute que les médicaments antipaludiques sûrs et efficaces sont nécessaires dans la seconde moitié du XXe siècle, une fois qu'il est devenu évident que le Plasmodium avait développé une résistance à la base du traitement antipaludique, à savoir chloroquine. résistance à la chloroquine a été observé la première fois en Thaïlande en 1957, puis à la frontière colombienne-vénézuélienne en 1959, et au Kenya et en Tanzanie en 1978. 5 Dans une décennie de Lariam et Halfan commerTadalafilé, cependant, la sécurité de ces deux nouveaux agents était en doute. Cet essai se penche sur l'histoire du développement inhabituel de Lariam et Halfan, explique les circonstances dans lesquelles les deux médicaments ont augmenté dans l'estime avec les décideurs et les prescripteurs, puis est tombé en disgrâce auprès des consommateurs, et résume les leçons apprises dans le processus. Ces leçons doivent être enregistrées et traitées, afin d'éviter une répétition des mêmes erreurs avec la prochaine génération de composés antipaludiques. CONTEXTE Les deux Lariam et Halfan ont été découverts à la Division de thérapeutique expérimentale de l'Institut Walter Reed Army de la recherche (WRAIR) à Washington DC. 3 Dans les rapports publiés plus tôt, ces deux médicaments n'a pas encore été nommé, et ils étaient encore mentionnés par leurs numéros respectifs expérimentaux Walter Reed: WR 142 490 et WR 171 669. 1. 4 Lariam et Halfan étaient les deux descendances principal le programme de découverte de médicaments WRAIR contre le paludisme, qui a duré de 1963 à 1976. au cours d'une période de 15 ans, de vastes ressources ont été votées par le gouvernement fédéral des États-Unis pour financer WRAIRs recherche sur les médicaments antipaludiques, qui était à l'époque le plus grand programme de découverte de médicaments jamais monté. La force motrice politique derrière le programme était l'échec clinique sévère subie par l'armée américaine pendant la guerre du Vietnam, quand à une étape 1 des troupes de combat américaines ont été succombent au paludisme chaque jour. 6 En raison de la taille et de l'urgence de la tâche de recherche, WRAIR a collaboré avec de nombreuses organisations gouvernementales, universitaires et commerciaux, y compris les 175 entrepreneurs externes. 7 Depuis le début des années 1960, WRAIR projeté plus de 250 000 composés antipaludiques potentiels. 8 Lariam était le numéro 142 490 dans cette longue série, et Halfan était le numéro 171 669. Parce que l'armée américaine était et reste interdit par le Congrès d'opérer dans le secteur commercial, WRAIR engagé les sociétés holding F. Hoffmann-La Roche et Smith Kline Beecham de commerTadalafiler ces deux nouveaux agents prometteurs. Les détails précis de l'accord commercial à trois voies entre WRAIR, le gouvernement fédéral des États-Unis et les deux sociétés pharmaceutiques multinationales commerTadalafilant Lariam et Halfan ont pas été rendus publics. Il semble, cependant, que tous phase de WRAIRs de phase II données d'essais cliniques sur Lariam et Halfan I et ont été livrés comme un bon libre de F. Hoffmann-La Roche et de Smith Kline Beecham. l'approbation des médicaments a été rapidement accordé par la Food and Drug Administration (FDA): Lariam a été approuvé en 1989 et Halfan en 1992. Du point de vue des deux sociétés pharmaceutiques choisis pour agir comme le bras de commerTadalafilation de WRAIR, le potentiel commercial principal de Lariam et Halfan réside dans leur capacité à prévenir le paludisme chez les touristes et les voyageurs d'affaires vers les tropiques. Avant leur obtenir l'approbation de la FDA, cependant, aucune étude randomisée de phase III tolérabilité a été réalisée sur deux médicaments dans une population à l'étude normale des volontaires civils sains. 9 De même, il n'y avait aucune tentative sérieuse avant l'autorisation d'explorer les potentiels des interactions médicamenteuses des deux Lariam et Halfan quelques-unes des réactions aux médicaments mortels qui ont suivi peut avoir été une conséquence directe de l'écart résultant de la base des prescripteurs du savoir. Dans les mois suivant leur licence, les principaux problèmes de sécurité autour de Lariam et Halfan ont commencé à émerger. Ces deux composés auraient été bien accueillies par le public comme étant sûrs, efficaces et de sauvetage des armes pharmaceutiques dans un monde où Voyage international a augmenté de façon exponentielle et où le paludisme résistant à la chloroquine semblait se propager aussi rapidement. 10 Au lieu de cela, les consommateurs vu les deux nouveaux médicaments avec inquiétude, et plus tard avec préoccupation et d'alarme. LA SITUATION ACTUELLE Bien que toujours prescrit dans la plupart des pays, à la fois pour la prévention et le traitement du paludisme, Lariam est maintenant connu pour provoquer une neurotoxicité. 11 Cette propriété inattendue est venu à la proéminence au milieu des années 1990, lorsque les centres nationaux de pharmacovigilance, d'abord en Europe, ont commencé à recevoir récurrents rapports d'effets indésirables neuropsychiatriques causés par ce nouvel agent antipaludique. Aux Pays-Bas en 1998 et 1999, la méfloquine était respectivement le plus et le deuxième médicament le plus cité dans les rapports spontanés de la maladie liée à la drogue faits à la Fondation Lareb Pharmacovigilance. 12 Vers la même époque, il a été signalé que 60 de toutes les occurrences de méfloquine notifiées à l'Uppsala Monitoring Centre lOMS cité perturbation neuropsychiatrique secondaire à la drogue. 12 Tardivement, trois essais contrôlés randomisés ont été effectués dans les populations de volontaires en bonne santé, et ont été signalés entre 2001-2003. 13 - 15 Les études ont confirmé mefloquines potentiels pour causer une maladie psychologique, et les trois rapports d'étude décrit un excès d'effets indésirables neuropsychiatriques dans le bras de la méfloquine. 13 - 15 Autour du même temps une analyse de la cause de la maladie en 4524 voyageurs revenant de l'Afrique subsaharienne à l'hémisphère nord a constaté que, à l'exclusion de la diarrhée et de la fièvre comme des causes, la méfloquine était la quinzième cause la plus fréquente de la maladie post-Voyage. 16 Une étude de contrôle de cas de 564 voyageurs néerlandais entre 1997 à 2000 a trouvé une triple augmentation de l'incidence des événements psychiatriques avec l'utilisation de la méfloquine (OR 3,5, 95 CI 01.04 à 08.07), et un risque très élevé d'événements psychiatriques chez les femmes utilisatrices de la médicaments (OR 47.1, 95 CI 3,8 à 578,6). 17 Une étude de la littérature récente montre que la méfloquine a été causalement associé à 19 décès chez les utilisateurs, y compris les trois suicides (tableau 1). 18 - 26 Dix-neuf décès causalement associés à Lariam (méfloquine) utilisation En 2004, les préoccupations du public aux États-Unis était telle que la FDA a pris la mesure exceptionnelle d'insister pour que un guide de médicament patient soit donné à tous les destinataires des prescriptions de méfloquine. 27. 28 La FDA a donc suivi l'exemple de la Commission de la sécurité des médicaments, qui avait conseillé les médecins britanniques en 1996 pour avertir les patients au sujet de l'incidence des effets indésirables neuropsychiatriques avec la méfloquine. Comme il a été souligné dans le British Medical Journal. ce conseil renversé a accepté la pratique clinique au Royaume-Uni, qui à cette époque était d'avertir les patients sur les effets indésirables courants seulement. 29. 30 également de façon inattendue, Halfan a été trouvé après licence pour provoquer des arythmies ventriculaires qui étaient souvent mortelles. 23. 31 - 33 Cette propriété imprévue de la drogue (imprévue parce unresearched) est venu à la lumière serendipitously, dans une étude électrocardiographique prospective de patients Karen qui a été rapporté dans le Lancet en 1993. 34 Halfan est plus recommandée par l'OMS pour l'auto le traitement du paludisme, et le médicament ne figure pas dans cette indication dans le British national Formulary ou dans d'autres pharmacopées nationales. Halfan est pas maintenant approuvé dans aucun pays pour la prophylaxie du paludisme. 35 L'édition 2006 de Goodman et Gilman stipule que: 36 La performance décevante dans la pratique clinique de ces deux médicaments, mis au point à un coût énorme pour le contribuable américain, pourrait ne pas avoir été prévu il y a 30 ans. Ou pourrait-il What Went Wrong Les deux Lariam et Halfan sont des produits de ce qui a été appelé. Ceci est un terme galvaudé, mais qui décrit une entité réelle. Le partenariat entre l'industrie et l'armée a atteint une certaine featswitness technique étonnante le placement d'un homme sur la lune. Dans le domaine des soins aux patients, cependant, la santé et le bien-être des consommateurs de soins de santé sont protégés par des règlements qui, même imparfait et apparemment lourd, sont dérivés des décennies d'utilisation et de l'expérience. Ces règlements atteignent avant dans le temps, la protection de futures cohortes de patients contre les dommages induits par le prescripteur, mais aussi ralentir les innovations pharmaceutiques qui dans certains cas peuvent être nécessaires de toute urgence. Des lobbys puissants, impatients de retard (et agissant dans ce qu'ils peuvent voir que les publics meilleurs intérêts) peuvent être tentés de ne pas tenir compte de ces règlements. Les conséquences cliniques de le faire peut être imprévisible, cependant. Comme indiqué ci-dessus, les études de sécurité et pharmacocinétiques sous-tendent qui auraient dû être effectués avant l'octroi de licences de Lariam et Halfan, sur le principal groupe cible prévu pour les deux médicaments (à savoir, les touristes et les voyageurs d'affaires), n'a jamais été réalisée. 9 Dans le cas de Lariam, le premier essai contrôlé randomisé de la drogue dans une population mixte de voyageurs en général n'a pas été signalé jusqu'en 2001. 13 Parmi les participants à l'étude randomisés pour recevoir méfloquine, 67,1 rapporté 1 événement indésirable, et dans 6 des utilisateurs de méfloquine ces événements ont été sévères (définies comme nécessitant un avis médical). cette même compréhension de la méfloquine avait été disponible avant sa licence, comme elle aurait dû l'être, il est certain que la FDA et les autres autorités de licences nationales qui ont approuvé Lariam pour une utilisation prophylactique, dans et autour de 1989, ne seraient pas à l'époque ont approuvé ce médicament. 37 Il semble probable que, dans la fin des années 1980 et au début des années 1990, la FDA et d'autres organismes de réglementation nationaux ont été influencés, peut-être subliminale, par le puissant lobby militaro-industriel-gouvernementale dans plus hâtive des décisions d'approuver la commerTadalafilation des deux Lariam et Halfan. Ces deux médicaments ont été autorisés pour un usage public sur la base d'une base de connaissances incomplètes, et à un stade trop précoce dans le cycle normal de développement de médicaments. La surveillance post-commerTadalafilation de Lariam et Halfan a pris la place de la recherche normale, responsable de pré-licence dans la sécurité de ces deux agents. experts en médecine Voyage dans la plupart des pays ont été lents à reconnaître les signaux de danger associés à Lariam et Halfan, et depuis de nombreuses années l'inquiétude à propos publics Lariam, en particulier, a été rejetée en tant que drogue. 39 Cependant, l'année suivante, une équipe de recherche militaire américaine, basée en partie à WRAIR, a admis que: 3 Les victimes de cette confusion pharmacologique ont été ces nombreux voyageurs d'affaires, le personnel de l'ambassade, les touristes, les travailleurs humanitaires, des missionnaires, des soldats et d'autres qui étaient bien au début de leurs voyages dans les zones d'endémie palustre, ont été prescrits Lariam ou Halfan par leurs médecins, et qui a ensuite subi imprévue (parce unresearched) nuit à partir de leurs chimioprophylaxie. En effet, tous les utilisateurs de Lariam et Halfan, du point de licence avant, ont été impliqués dans une expérience naturelle pour déterminer la marge de sécurité vrai, à des doses actuelles, de ces deux médicaments antipaludiques mal compris. Les consommateurs ont été recrutés à leur insu à cette étude longitudinale, plutôt que de partenaires informés. 9. 40 Le rejet du public rapide de Lariam et Halfan aurait pu être prévu, puisque les utilisateurs de la chimioprophylaxie du paludisme diffèrent des patients normaux en ce qu'ils sont par définition des personnes en bonne santé, et à ce titre, ils ne sont pas disposés à accepter les méfaits liés à la drogue même relativement mineures . 41 Ironiquement, pour un médicament qui a été découvert par les militaires, les soldats ont été parmi les critiques les plus virulents de Lariam. Suite à une enquête parlementaire, Canadas vérificateur général a condamné les violations de protocole dans lequel 900 soldats canadiens déployés en Somalie ont été prescrites Lariam en 1992-1993, à un moment où le médicament était encore homologué au Canada. 42 Aux Pays-Bas, les rapports de graves réactions indésirables aux médicaments chez les soldats qui avaient utilisé la prophylaxie Lariam tout en exerçant des fonctions de maintien de la paix au Cambodge a incité des questions au Parlement et le débat public intense. 43 Aux Etats-Unis, les épidémiologistes militaires ont étudié le rôle possible de Lariam dans une série de meurtres et de suicides parmi les soldats en Caroline du Nord qui avaient servi en Afghanistan. 44 Plus récemment, l'armée australienne a été menacé de poursuites judiciaires par des soldats de déclaration grave et invalidante symptômes qu'ils attribuaient à la prophylaxie Lariam. 45 L'AVENIR Sir Iain Chalmers a souligné comment le biaisée sous-déclaration des méfaits de la recherche et tue parfois les patients. 46 La sous-déclaration de la recherche, il affirme, est essentiellement une forme de faute, car il peut conduire à des recommandations sérieusement trompeuses pour la pratique clinique et pour de nouvelles recherches. 47 Le cas de Lariam et Halfan ne correspond pas exactement le modèle de l'irresponsabilité scientifique qui a été mise en valeur par Chalmers et d'autres. Il est pas le cas, avec ces deux agents antipaludiques, que les données de recherche incommodes sur leurs effets indésirables a été délibérément retenu par les autorités nationales d'octroi de licences de la drogue, et du public. La recherche pré-licence nécessaire a été tout simplement jamais réalisée. La leçon principale de l'expérience Lariam et Halfan est que les médicaments destinés principalement à l'usage des personnes en bonne santé doivent véritablement être bien tolérés, et ils doivent en effet démontrer beaucoup mieux tolérabilité dans leurs conditions réelles d'utilisation que celle normalement requise pour, par exemple, des agents antimitotiques . Des recherches ultérieures de la chimioprophylaxie du paludisme doivent aborder les questions sans réponse et les lacunes en suspens dans la preuve. 48 En particulier, les études de recherche prévues doivent être effectuées sur la population d'intérêt (qui est, sur les touristes et les voyageurs d'affaires) et non pas sur un échantillon de commodité des prisonniers, ou des soldats. 49 Malgré le tollé général à propos de Lariam et Halfan, il est extraordinaire qu'aucune tentative réelle n'a encore été faite pour explorer correctement les effets néfastes de ces deux médicaments en termes de ce qui cause ces effets, qui est susceptible d'en faire l'expérience, combien de temps les effets durent habituellement, la façon dont les effets peuvent être atténués, et comment ils devraient être gérés si elles se produisent. Il existe plusieurs mécanismes plausibles par lesquels les effets indésirables du Lariam et Halfan, qui sont des dérivés de quinoléine de structure apparentée, pourraient être médiés. Croft et Herxheimer suggéré en 2002 que la plupart des effets indésirables de la méfloquine peut être un syndrome post-hépatique causée par des dommages au foie primaire, avec un sous-ensemble des utilisateurs de méfloquine connaissent aussi troubles thyroïdiens. 50 Plus récemment, Aarnoudse et ses collaborateurs ont émis l'hypothèse que les effets neuropsychiatriques, de la méfloquine sont associés à des polymorphismes dans le gène MDR1 / ABCB1 qui code pour la pompe à efflux de P-glycoprotéine. 51 Les deux théories restent spéculatives, cependant, étant donné que les études rigoureuses nécessaires pour tester les hypothèses respectives ont pas encore été effectuée. Parce que les méfaits de la méfloquine ont jamais été étudiés de manière adéquate, et parce qu'il semble y avoir aucun intérêt pour le fabricant de Lariam jamais faire cela, il est probable que la méfloquine, qui, comme l'halofantrine est potentiellement une arme importante dans l'arsenal pharmaceutique limitée contre le paludisme , sera mis au rebut avec son médicament sœur. Une revue britannique récente des options de traitement pour le paludisme ne mentionne pas du tout méfloquine. 52 Cette volonté apparente de marginaliser en passant deux médicaments vitaux sans aucun doute représente un gaspillage de ressources, et une perte aussi pour les futurs voyageurs et des patients. Les chercheurs, les décideurs et les prescripteurs doivent apprendre de cette expérience ou être condamné à la répéter. Beaucoup de tragédies médicales individuelles détaillées dans le tableau n'a jamais besoin ont eu lieu. pressions institutionnelles puissantes ne doivent jamais remplacer à nouveau les besoins et les droits des patients. 46. ​​47 Remarques Intérêts concurrents Aucun déclaré. Remerciements Cet essai a été le lauréat du Prix de la Section RSM du Concours de dissertation Prix de recherche en médecine pharmaceutique 2006. Je suis reconnaissant aux sponsors du Prix et à tous les autres scientifiques qui m'a aidé à développer les idées exposées dans cet essai. Les opinions exprimées ici sont mes propres. Références 1. Trenholme GN, Williams RL, Desjardins RE, et al. Méfloquine (WR 142,490), dans le traitement du paludisme chez l'homme. Sciences 1975 190. 792-4 PubMed 2. Clyde DF, McCarthy VC, Miller RM, Hornick RB. l'activité suppressive de méfloquine induite sporozoïtes paludisme humain. Antimicrobial Agents Chemother 1976 9. 384-6 Article PMC gratuit PubMed 3. 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